KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、がん種横断的に共通する バイオマーカーに基づく適応についてFDAの承認を取得 前治療後に進行し、他に十分な治療選択肢のない腫瘍遺伝子変異量高値（TMB-High、FDAに承認された検査において10mut/Mb以上）の切除不能または転移を有する固形がんの成人および小児患者に対するKEYTRUDA®単独療法として承認 TMB-Highの固形がんに対して承認された、初の免疫チェックポイント阻害剤
2020/06/25 00:00 Asia/Tokyo
報道関係各位
MSD株式会社
この参考資料は、FDA Approves Second Biomarker-Based Indication for Merck’s KEYTRUDA®(pembrolizumab), Regardless of Tumor Type の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症と安全性情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。
KEYTRUDA®は、日本ではキイトルーダ®として、悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌の効能又は効果で承認を取得しております。
参考資料
KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、がん種横断的に共通する
バイオマーカーに基づく適応についてFDAの承認を取得
前治療後に進行し、他に十分な治療選択肢のない腫瘍遺伝子変異量高値
（TMB-High、FDAに承認された検査において10mut/Mb以上）の
切除不能または転移を有する固形がんの
成人および小児患者に対するKEYTRUDA®単独療法として承認
TMB-Highの固形がんに対して承認された、初の免疫チェックポイント阻害剤
2020年6月17日：ニュージャージー州ケニルワース―Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、前治療後に進行し、他に十分な治療選択肢のない腫瘍遺伝子変異量高値（TMB-High、FDAに承認された検査において10変異/megabase［mut/Mb］以上）の切除不能または転移を有する固形がんの成人および小児患者に対する抗PD-1抗体KEYTRUDA®の単独療法が米国食品医薬品局（FDA）に承認されたことを発表しました。この適応症は、奏効率および奏効期間に基づき、FDAの迅速承認プロセスにおいて承認されました。この適応症の承認の継続は、検証試験での臨床効果の確認が条件となります。小児のTMB-Highの中枢神経系がん患者におけるKEYTRUDA®の安全性及び有効性は確立されていません。
重篤な、または死亡にいたる可能性のあるKEYTRUDA®の免疫関連有害事象として、間質性肺疾患、大腸炎、肝機能障害、内分泌障害、腎炎および腎機能障害、重度の皮膚障害、固形臓器移植の拒否反応、同種造血幹細胞移植（allo-SCT）の移植関連合併症などがあります。有害事象の重症度に応じてKEYTRUDA®を休薬または中止し、適宜副腎皮質ステロイドを投与します。KEYTRUDA®は重篤な、または命にかかわるinfusion reactionを引き起こす場合があります。作用機序により、妊婦への投与は胎児に害をおよぼす場合があります。
当社研究開発本部 クリニカルリサーチ バイスプレジデントのScot Ebbinghaus博士は「KEYTRUDA®の単独療法は、臓器別ではなく、がん種横断的に共通するバイオマーカーに基づく適応症として2件目の承認を取得しました。TMBを測定することで、10mut/Mb以上と定義されるTMB-Highの固形がんを有する患者さん、つまりKEYTRUDA®の効果が期待できる患者さんを特定できます。バイオマーカー研究の進展に向けた共同での取り組みにより、がん患者さんが抱える大きなアンメットニーズに対する新たな治療選択肢を提供できることをうれしく思います」と述べています。
イェール大学医学大学院Ensign Professor of Medicine（腫瘍内科）および薬理学教授、イェールがんセンターおよびスミロウがん病院腫瘍内科部長、イェールがんセンタートランスレーショナルリサーチ研究所副所長を務めるRoy S. Herbst医学博士は、「私たちは医師として、特に二次治療以降の患者さんのための新たな治療選択肢を見いだすことを目指しています。革新的なバイオマーカーとがん免疫療法を組み合わせて今回の承認に至ったことは素晴らしいことであり、希少がんをはじめ、がん種にかかわらずTMB-Highの腫瘍をもつ患者さんに新たな選択肢が生まれたことは希望を与えます」と述べています。
FDAは、また、KEYTRUDA®単独療法によるがん免疫療法の効果が期待できるTMB-High（10mut/Mb以上）の固形がんを有する患者を特定するためのコンパニオン診断薬として、FoundationOne® CDxを承認しました。
ファウンデーション・メディシン社最高医学責任者のBrian Alexander医師（公衆衛生学修士）は、「TMB値ががん免疫療法に対する反応性にどのように影響するかを長年研究してきたことが今回の承認につながりました。腫瘍の臨床評価においてTMBを測定し、効果が最も期待できる患者さんを特定するための検証された遺伝子検査を医療従事者が利用できるということがとても重要です。Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A と協力して、この治療法が有効な患者さんを特定できることを誇りに思います」と述べています。
承認の根拠となるデータ
今回の迅速承認は、KEYTRUDA®（200 mgを3週間ごと）を評価する多施設共同非ランダム化非盲検試験であるKEYNOTE-158試験（NCT02628067）に登録された前治療歴のあるTMB-Highの切除不能または転移を有する固形がん患者の10コホート（A～J）においてあらかじめ計画された後ろ向き解析から得られたデータに基づくものです。この試験では、抗PD-1抗体または他の免疫調節モノクローナル抗体による治療歴がある患者、自己免疫性疾患を有する患者、医学的に免疫抑制を必要とする患者は対象から除外されました。腫瘍組織におけるTMBは、カットオフ値を10mut/Mb以上および13mut/Mb以上としてFoundationOne® CDxにより測定し、測定にあたっては臨床効果を盲検化しました。腫瘍縮小効果の判定は、最初の1年間は9週間ごと、その後は12週間ごとに行いました。主要評価項目は、KEYTRUDA®の投与を1回以上受けた患者における固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（RECIST） v 1.1（標的病変は合計で最大10病変かつ臓器ごとに最大5病変までとする）に基づいて盲検下独立中央判定機関（BICR）が判定した客観的奏効率（ORR）および奏効期間（DOR）でした。
KEYNOTE-158試験では、1,050名を有効性の解析対象集団に組み入れました。TMBの解析は、治験実施計画書に規定された検査要件を満たす腫瘍組織が十分にある患者790名のサブセットに実施されました。この790名中102名（13％）においてTMB-High（10mut/Mb以上と定義）の腫瘍を有すると認められました。この102名の患者背景は、年齢中央値61歳（範囲：27～80歳）、65歳以上34％、男性34％、白人81％、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） performance status（PS）0が41％、ECOG PS1が58％でした。2レジメン以上の前治療歴のある患者は56％でした。
TMB-Highの腫瘍を有する患者102名では、ORRは29％（95％信頼区間：21～39）で、完全奏効率は4％、部分奏効率は25％でした。追跡期間11.1カ月（中央値）の時点で、DORは中央値に到達していませんでした（範囲：2.2～34.8カ月以上）。奏効例30例のうち、57％の患者で奏効が12カ月以上持続し、50％の患者で奏効が24カ月以上持続していました。
TMB 13mut/Mb以上の患者（70名）のあらかじめ規定された解析では、ORRは37％（95％信頼区間：26～50）で、完全奏効率は3％、部分奏効率は34％でした。追跡期間11.1カ月（中央値）の時点で、DORは中央値に到達していませんでした（範囲：2.2～34.8カ月以上）。奏効例26例のうち、58％の患者で奏効が12カ月以上持続し、50％の患者で奏効が24カ月以上持続していました。TMB 10mut/Mb以上13mut/Mb未満の患者32例を組み入れた探索的解析では、ORRは13％（95％信頼区間：4～29）で、完全奏効は2件、部分奏効は2件でした。
KEYTRUDA®の投与期間（中央値）は4.9カ月（範囲：0.03～35.2カ月）でした。最も多く認められた有害事象（患者の20％以上で報告）は、疲労、筋骨格痛、食欲減退、そう痒、下痢、悪心、発疹、発熱、咳嗽、呼吸困難、便秘、疼痛および腹痛でした。
KEYTRUDA®について
KEYTRUDA®は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。KEYTRUDA®はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害して、がん細胞を攻撃するTリンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,200を超えるKEYTRUDA®の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。KEYTRUDA®の臨床プログラムでは、さまざまながんにおけるKEYTRUDA®の役割や、KEYTRUDA®による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。
KEYTRUDA®用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムについて
用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムなど一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。詳しくは当社英文リリースをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.のがん領域における取り組み
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.では、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。オンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じて、がん免疫療法のポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、
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Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は125年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。また、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続け、世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。詳細については、 当社ウェブサイトや
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Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述
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MSDについて
MSD（Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が米国とカナダ以外の国と地域で事業を行う際に使用している名称）は、125年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。MSDはまた、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続けています。MSDは世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト（ www.msd.co.jp）や Facebook 、 Twitter 、 YouTubeをご参照ください。