KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、切除可能なII期、IIIA期、IIIB期の非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術前の化学療法との併用療法とそれに続く術後のKEYTRUDA®単独療法において、術前の化学療法と比較してイベント発生リスクが42%低下し、無イベント生存期間（EFS）が改善
June 29, 2023 3:01 pm ET
報道関係各位
MSD株式会社
この参考資料は、Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Before Surgery and Continued as a Single Agent After Surgery Reduced the Risk of Event-Free Survival Events by 42% Versus Pre-Operative Chemotherapy in Resectable Stage II, IIIA or IIIB NSCLC (https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-before-surgery-and-continued-as-a-single-agent-after-surgery-reduced-the-risk-of-event-free-survival-events-by-42-versus-pre-operative/) の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症と安全性情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。
KEYTRUDA®は、日本ではキイトルーダ®として、悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）注）、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、腎細胞癌における術後補助療法、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、根治切除不能な進行・再発の食道癌、治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌、PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌、ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、進行又は再発の子宮頸癌、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫に対する効能又は効果で承認を取得しております。
注）条件付き早期承認対象
参考資料
KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、切除可能なII期、IIIA期、IIIB期の非小細胞肺がん（NSCLC）
に対する術前の化学療法との併用療法とそれに続く術後のKEYTRUDA®単独療法において、
術前の化学療法と比較してイベント発生リスクが42%低下し、無イベント生存期間（EFS）が改善
サブグループ解析では、KEYTRUDA®による周術期療法により
PD-L1発現別、組織型別、病期別で一貫してEFSの改善が示された
探索的サブグループ解析で、病理学的完全奏効（pCR）が得られたかどうかにかかわらず、
KEYTRUDA®による周術期療法は、術前の化学療法と比較して、EFSイベントのリスクを減少
KEYNOTE−671試験は早期がんに対するKEYTRUDA®のレジメンを評価し、
良好な結果が得られた8件目のピボタル試験、肺がんとしては同7件目
2023年6月3日：ニュージャージー州ローウェイ Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、切除可能なII期、IIIA期、IIIB期の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する周術期療法として、抗PD-1抗体KEYTRUDA®を評価する第3相KEYNOTE-671試験において、良好な結果が得られたことを発表しました。周術期療法には、術前補助療法（ネオアジュバント療法）および術後補助療法（アジュバント療法）が含まれます。フォローアップ期間25.2カ月（中央値）の後、切除可能なII期、IIIA期、IIIB期のNSCLC患者におけるKEYTRUDA®と化学療法との併用による術前補助療法とそれに続く切除およびKEYTRUDA®単独の術後補助療法（KEYTRUDA®群）は、プラセボと化学療法による術前補助療法とそれに続く切除およびプラセボによる術後補助療法（化学療法＋プラセボ群）と比較して、無イベント生存期間（EFS）を有意に改善し、疾患の再発、進行または死亡のリスクを42%（HR=0.58 [95% CI, 0.46-0.72]; p<0.00001）低下させました。KEYTRUDA®群のEFSの中央値は未到達（95% CI, 34.1-NR）で、化学療法＋プラセボ群では17カ月（95% CI, 14.3-22）でした。
本試験では引き続きもう一つの主要評価項目である全生存期間（OS）のフォローアップを実施します。今回の中間解析時点において、KEYTRUDA®群では化学療法＋プラセボ群と比較してOSの良好な傾向（HR 0.73 [95% CI, 0.54-0.99]; p=0.02124）が認められましたが、イベント数は177件と限られており、OSのデータは不完全で、統計学的な有意水準に達していませんでした。本試験におけるKEYTRUDA®群の安全性プロファイルはこれまでに報告されている早期および転移性のNSCLCにおける安全性プロファイルと一貫しており、新たな安全性の懸念は特定されませんでした。この結果は2023年6月3日に、2023年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会でクリニカルサイエンスシンポジウム「The Promise of Neoadjuvant Immunotherapy Across Solid Tumors（様々な固形がんに対する有望な術前の免疫療法）」で発表され（アブストラクト#LBA100）、同時にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌にも掲載されました。
サブグループ解析では、KEYTRUDA®群においてPD-L1発現別、組織型別、病期別で一貫してEFSの改善が示されました。KEYTRUDA®群では化学療法＋プラセボ群と比較してPD-L1の発現状況にかかわらずEFSイベントのリスクが低下しました（tumor proportion score [TPS] ≧50% [n=266] HR=0.42 [95% CI, 0.28-0.65]; [TPS] 1-49% [n=242] HR=0.51 [95% CI, 0.34-0.75]; [TPS] <1% [n=289] HR=0.77 [95% CI, 0.55-1.07]）。また、同様に組織型（非扁平上皮 [n=453] HR=0.58 [95% CI, 0.43-0.78]; 扁平上皮 [n=344] HR=0.57 [95% CI, 0.41-0.77]) ）および病期（II期 [n=239] HR=0.65 [95% CI, 0.42-1.01]; IIIA期 [n=442] HR=0.54 [95% CI, 0.41-0.72]; IIIB期 [n=116] HR=0.52 [95% CI, 0.31-0.88]）にかかわらずKEYTRUDA®群でEFSが改善しました。
病理学的完全奏効（pCR）の達成は良好な予後に対する予測因子ですが、探索的サブグループ解析において、pCRが得られたかどうかにかかわらず、KEYTRUDA®群においてEFSイベントのリスクの減少が認められました（pCRが得られた: HR=0.33 [95% CI, 0.09-1.22]; pCRが得られなかった: HR=0.69 [95% CI, 0.55-0.86]）。
呼吸器腫瘍内科医で、スタンフォード大学医学部教授、International Association for the Study of Lung Cancerのプレジデント、KEYNOTE-671試験の首席治験責任医師のHeather Wakelee博士は、「従来、手術で切除した早期の非小細胞肺がんの半数以上が再発しています。この試験結果では、術前および術後のペムブロリズマブ群では術前の化学療法群と比較して、PD-L1の発現状況や病理学的完全奏効が得られたかどうかにかかわらず、再発、進行または死亡のリスクが42%と有意に低下しました。この非常に有望な無イベント生存期間データは、切除可能なII期、IIIA期、IIIB期の非小細胞肺がん患者さんに対するこの周術期療法の可能性を示すものです」と述べています。
当社研究開発本部のグローバル臨床開発部門進行がん担当責任者シニアバイスプレジデントのMarjorie Green博士は、「非小細胞肺がんを含む早期がんを対象とするKEYTRUDA®のこれまでの試験に、新たに説得力のある結果が加わりました。KEYNOTE-671試験では、切除可能なII期、IIIA期、IIIB期の非小細胞肺がん患者さんに対するKEYTRUDA®による周術期療法において、術前の化学療法と手術のみの場合と比較して、無イベント生存期間で統計学的に有意で臨床的に意味のある改善が示されました。当社はFDAや世界各国の規制当局と連携し、この新たな治療の選択肢を一日も早く患者さんに届けられるよう取り組んでいます」と述べています。
McGill Universityの外科学准教授で、McGill University Health CentreのMontreal General Hospitalで呼吸器・上部消化管外科の指導医、KEYNOTE-671試験の治験責任医師のJonathan Spicer博士は、「切除可能なII期、IIIA期、IIIB期の非小細胞肺がん患者さんの無イベント生存期間を改善する新たな治療の選択肢が求められており、今回の結果は呼吸器外科医にとって重要なものです。特筆すべきは、KEYTRUDA®による周術期療法は、手術の実施機会に影響を与えなかったこと、さらに病理学的完全奏効が得られたかどうかにかかわらず治療効果を示したことです。」
すでに発表しているとおり、これらのデータに基づき、米国食品医薬品局（FDA）は切除可能なII期、IIIA期、IIIB期（T3-4N2）のNSCLC患者に対するKEYTRUDA®とプラチナ製剤による化学療法との併用による術前補助療法とその後のKEYTRUDA®単独療法による術後補助療法として、生物製剤承認一部変更申請（sBLA）を受理しています。FDAにより、処方薬ユーザー・フィー法（PDUFA）の審査完了予定日が2023年10月16日に設定されています。
KEYTRUDA®を用いた薬物療法は、KEYNOTE-671試験のほか、早期がんを対象としたKEYTRUDA®のレジメンを評価する7件のピボタル試験で主要評価項目が達成されています。7件の試験は、Bacillus Calmette-Guerin（BCG）療法不応性の高リスク筋層非浸潤性膀胱がん（KEYNOTE-057試験）、皮膚扁平上皮がん（KEYNOTE-629試験）、IIB期およびIIC期悪性黒色腫（KEYNOTE-716試験）、III期悪性黒色腫（KEYNOTE-054試験）、IB期、II期、IIIA期NSCLC（KEYNOTE-091試験）、腎細胞がん（KEYNOTE-564試験）、トリプルネガティブ乳がん（KEYNOTE-522試験）です。
肺がんにおいて良好な結果が得られているピボタル試験は、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-042、KEYNOTE-024、KEYNOTE-010、KEYNOTE-091、KEYNOTE-671の7件です。
当社は肺がんの広範な臨床開発プログラムを実施しており、早期がんや新たな併用療法を対象とする研究など、承認申請に向けた複数の試験を実施しています。早期のNSCLCおよび小細胞肺がん（SCLC）を対象とする主な試験にはKEYNOTE-671、KEYNOTE-091、KEYNOTE-867、KEYLYNK-012、KEYVIBE-006、KEYLYNK-013があります。
すでにお知らせしているとおり、2023年ASCO年次総会では、当社の幅広いがんポートフォリオおよび開発パイプラインにおける25種類以上のがんを対象とするデータが発表されました。
KEYNOTE-671試験の治験デザインおよびその他のデータ
KEYNOTE-671試験は、切除可能なII期、IIIA期、IIIB期（T3-4N2）のNSCLC患者を対象として、KEYTRUDA®と化学療法との併用による術前補助療法とその後の切除とKEYTRUDA®単独療法による術後補助療法を、プラセボと化学療法との併用による術前補助療法とその後の切除とプラセボによる術後補助療法と比較する無作為化二重盲検第3相試験（ClinicalTrials.gov, NCT03425643）です。主要評価項目はEFSとOSの2つです。主な副次評価項目はpCR、病理学的奏効（mPR）です。この試験では、登録患者797名を以下のいずれかの群に1:1の割合で無作為に割り付けました。
- KEYTRUDA®群：術前補助療法としてKEYTRUDA®（200 mgを3週間間隔で最大4サイクル静脈内投与）＋化学療法（シスプラチン［75 mg/m2を各サイクル1日目に静脈内投与］とともに、ゲムシタビン［1,000 mg/m2を各サイクル1日目および8日目に静脈内投与］、またはペメトレキセド［500 mg/m2を各サイクル1日目に静脈内投与］）、その後術後補助療法としてKEYTRUDA®（200 mgを3週間間隔で最大13サイクル静脈内投与）（n=397）
- 化学療法＋プラセボ群：術前補助療法としてプラセボ（生理食塩水を3週間間隔で最大4サイクル静脈内投与）＋化学療法（シスプラチン［75 mg/m2を各サイクル1日目に静脈内投与］とともに、ゲムシタビン［1,000 mg/m2を各サイクル1日目および8日目に静脈内投与］、またはペメトレキセド［500 mg/m2を各サイクル1日目に静脈内投与］）、その後術後補助療法としてプラセボ（生理食塩水を3週間間隔で最大13サイクル静脈内投与）（n=400）
すでに発表しているとおり、KEYNOTE-671試験は最初の中間解析において、2つの主要評価項目のうちEFSを達成しています。2年の時点においてEFSイベントの発生なく生存していた患者はKEYTRUDA®群では62.4%、化学療法＋プラセボ群では40.6%でした。
KEYTRUDA®による周術期療法では2つの主な副次評価項目であるpCRとmPRについても統計学的に有意で臨床的に意味のある改善が確認されています。この試験でpCRを得られた患者は、KEYTRUDA®群では18.1%、術前の化学療法＋プラセボ群では4%でした（群間差：14.2% (95% CI: 10.1-18.7); p<0.00001）。また、残存腫瘍細胞が10%以下となるmPRを得られた患者は、KEYTRUDA®群では30.2%、術前の化学療法＋プラセボ群では11%でした（群間差：19.2% [95% CI: 13.9-24.7]; p<0.00001）。
根治手術を受けた患者は、KEYTRUDA®＋化学療法群で80.6%、術前の化学療法＋プラセボ群で75.5%でした。これらの患者のうち完全切除（R0切除）できた患者はそれぞれ92%、84%でした。
治療関連有害事象（TRAE）はKEYTRUDA®群の96.7%（n=396）、化学療法＋プラセボ群の95%（n=399）に発生し、グレード3〜5のTRAEはそれぞれ44.9%、37.3%でした。TRAEによりすべての治験薬の投与中止に至ったのは、KEYTRUDA®群では12.6%、化学療法＋プラセボ群では5.3%でした。死亡に至ったTRAEはKEYTRUDA®群では1.0%（n=4）、化学療法＋プラセボ群では0.8%（n=3）でした。安全性に関する新たな懸念は特定されていません。
全グレードの免疫関連有害事象およびインフュージョン・リアクションはKEYTRUDA®群では25.3%、化学療法＋プラセボ群では10.5%でした。グレード3〜5の免疫関連有害事象およびインフュージョン・リアクションはそれぞれ5.8%、1.5%でした。このうち最も高頻度（10%以上の患者）に認められたのはKEYTRUDA®群では甲状腺機能低下症（11.1%）でした。死亡に至った免疫関連有害事象およびインフュージョン・リアクションはKEYTRUDA®群では0.3%（n=1）で、化学療法＋プラセボ群では0例でした。すべての治験薬の投与中止に至った免疫関連有害事象およびインフュージョン・リアクションはKEYTRUDA®群では5.1%で、化学療法＋プラセボ群では0.8%でした。
肺がんについて
肺がんは世界のがんの死因のトップとなっています。2020年だけでも世界で220万人以上が新たに肺がんにかかり、180万人が死亡しました。非小細胞肺がんは肺がんの中で最も多く、すべての肺がんの約81%を占めています。米国では、肺がんと診断された患者の5年全生存率は25%で、過去5年で21%改善しています。生存率の改善は、喫煙率の低下、診断や手術の進歩、新たな治療法の誕生などによるものです。早期発見や検診、治療率の改善は現在も重大なアンメットニーズとなっており、肺がんの44%が進行してから発見されています。2021年、米国で肺がん検診対象者のうち実際に検診を受けたのはわずか5.8%でした。
Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., U.S.A.の肺がん研究について
Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., U.S.A.は、死亡率の高い肺がんの転帰を改善することを目指し治療に変革をもたらす研究を進めています。肺がん研究の最前線に立ち、世界中の36,000人以上を対象とする200件近くの臨床試験を実施しています。米国では、KEYTRUDA®は進行NSCLCに対する5件の適応が承認されており（詳しくは当社英文リリースをご参照ください）、95カ国以上で進行NSCLCの治療薬として承認されています。早期肺がんに対するKEYTRUDA®の評価や、KEYTRUDA®の新たな併用療法や配合剤を特定するための研究などを進めています。
Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., U.S.A.の早期がんに対する臨床プログラムについて
がんをより早い病期で発見することで、患者さんの長期生存の可能性が高まります。多くのがんは、初期の段階であるほど治療しやすく、治癒の可能性も高いと考えられています。後期がんにおけるKEYTRUDA®の役割を十分に理解した上で、より早期のステージにおける研究を進めており、複数のがん種を対象とした約20件の承認申請に向けた試験が進行中です。
KEYTRUDA®について
KEYTRUDA®は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。KEYTRUDA®はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との結合を阻害して、がん細胞を攻撃するTリンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAは業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,600を超えるKEYTRUDA®の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。KEYTRUDA®の臨床プログラムでは、さまざまながんにおけるKEYTRUDA®の役割や、KEYTRUDA®による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。
KEYTRUDA®用法・用量・安全性情報について
用法・用量・安全性情報など一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。詳しくは当社英文リリースをご参照ください。
https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-before-surgery-and-continued-as-a-single-agent-after-surgery-reduced-the-risk-of-event-free-survival-events-by-42-versus-pre-operative/
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAのがん領域における取り組み
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAでは、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。当社のオンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じてポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、当社ウェブサイトをご覧ください。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAについて
Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA（米国とカナダ以外ではMSD）は、最先端のサイエンスを駆使して、世界中の人々の生命を救い、生活を改善するというパーパスのもとに結束しています。130年以上にわたり、重要な医薬品やワクチンの発見を通して人類に希望をもたらしてきました。私たちは、世界トップクラスの研究開発型バイオ医薬品企業を目指し、人類や動物の疾患予防や治療に寄与する革新的なヘルスケア・ソリューションを提供するために、研究開発の最前線で活動しています。私たちは、多様かつ包括的な職場環境を醸成し、世界中の人々と地域社会に、安全で持続可能かつ健康な未来をもたらすため、責任ある経営を日々続けています。詳細については、当社ウェブサイトやTwitter、Facebook、Instagram、YouTube、LinkedInをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。
リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、昨今の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の影響、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAによる将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが､これらに限定されるものではありません。
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MSDについて
MSD（Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USAが米国とカナダ以外の国と地域で事業を行う際に使用している名称）は、最先端のサイエンスを駆使して、世界中の人々の生命を救い、生活を改善するというパーパスのもとに結束しています。130年以上にわたり、重要な医薬品やワクチンの発見を通して人類に希望をもたらしてきました。私たちは、世界トップクラスの研究開発型バイオ医薬品企業を目指し、人類や動物の疾患予防や治療に寄与する革新的なヘルスケア・ソリューションを提供するために、研究開発の最前線で活動しています。私たちは、多様かつ包括的な職場環境を醸成し、世界中の人々と地域社会に、安全で持続可能かつ健康な未来をもたらすため、責任ある経営を日々続けています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト（www.msd.co.jp）やFacebook、Twitter、YouTubeをご参照ください。
