「レンビマ®」（レンバチニブ）と「キイトルーダ®」（ペムブロリズマブ）の併用療法が 「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の適応で日本における承認を取得 CLEAR試験（307試験/KEYNOTE-581試験）において、 本併用療法は、対照薬のスニチニブの約9カ月に対して約2年の無増悪生存期間を示し、 増悪または死亡のリスクを61％有意に減少 本併用療法として日本で2つ目のがん種に対する承認
2022/02/25 00:00 Asia/Tokyo
報道関係各位
エーザイ株式会社
MSD株式会社
エーザイ株式会社（本社 東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）とMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の日本法人であるMSD株式会社（本社：東京都千代田区、代表取締役社長： カイル・タトル、以下 MSD）は、このたび、エーザイ創製の経口チロシンキナーゼ阻害剤「レンビマ®」（一般名：レンバチニブメシル酸塩）とMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（北米以外ではMSD）の抗PD-1抗体「キイトルーダ®」（一般名：ペムブロリズマブ）の併用療法について、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の適応で、厚生労働省より承認を取得したことをお知らせします。「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法は、成人の進行性腎細胞がん一次治療の適応で、米国および欧州において承認されています。本承認は、2021年12月の「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌」の適応承認に続き、本併用療法として日本で2つ目のがん種に対する承認です。
本承認は、臨床第Ⅲ相CLEAR試験（307試験/KEYNOTE-581）の結果に基づいています。本試験において、本併用療法（n=355）は対照薬のスニチニブ（n-357）と比較して主要有効性評価項目である無増悪生存期間（Progression-Free Survival： PFS）を統計学的に有意に延長し、増悪または死亡のリスクを61％減少させました（ハザード比（Hazard Ratio: HR）=0.39 [95％ 信頼区間（Confidence Interval： CI）, 0.32-0.49]; p<0.0001）。本併用療法のPFSの中央値は23.9カ月であり、対照薬のスニチニブは9.2カ月でした。
エーザイ株式会社の常務執行役 エーザイジャパンプレジデントである井池輝繁は、「このたびの根治切除不能または転移性の腎細胞がんにおける「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法の承認は、日本における本併用療法の2番目の承認となります。我々は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.との協業による治療が困難ながん患者様のアンメット・ニーズへのコミットメントの成果として、新しい治療オプションを日本の患者様に提供できることを嬉しく思います。本承認に貢献いただいた患者様とそのご家族、医療関係者の皆様に深く感謝いたします」と述べています。
MSDの代表取締役上級副社長執行役員、グローバル研究開発本部長の白沢博満は、「進行性の腎細胞がんは予後が悪く、約3分の1の腎細胞がん患者さんが初回診断時に進行性と診断されます1。サバイバルアウトカムを改善する新たな治療オプションが求められていたなか2、このたびの承認により、「キイトルーダ」と「レンビマ」の併用療法を通じて日本の進行性腎細胞患者さんに貢献できることを嬉しく思います」と述べています。
「レンビマ」および「キイトルーダ」の日本の添付文書には、本試験における本併用療法について次のように記載されています。安全性解析対象例352 例中341 例（96.9%）（日本人42 例中42 例を含む）に副作用が認められました。主な副作用は、下痢192 例（54.5%）、高血圧184 例（52.3%）、甲状腺機能低下症150 例（42.6%）、食欲減退123 例（34.9%）、疲労113 例（32.1%）、口内炎113 例（32.1%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群99 例（28.1%）、蛋白尿97 例（27.6%）、悪心94 例（26.7%）、発声障害87 例（24.7%）、発疹77 例（21.9%）、無力症71 例（20.2%）等でした。
腎細胞がんは、世界において腎臓における最も発生頻度の高いがんで、腎がんの約9割を占めています3。日本では2020年に、2万5千人以上が新たに腎がんと診断され、8千人以上が亡くなったとされています4。腎細胞がん患者さん の約30％は、診断時に転移が確認されます5。生存率は診断時のステージによって大きく変わりますが、転移性腎細胞がんの5年生存率は14％であり、予後の悪い疾患です6。
両社は、「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法について、複数のがんを対象に20を超える試験を実施中です。
以上
参考資料
CLEAR試験（307試験/KEYNOTE-581試験）について7
本承認は、進行性腎細胞がんの一次治療における、1,069人の患者さんが参加された多施設共同、非盲検、無作為化、の臨床第Ⅲ相CLEAR試験（307試験/KEYNOTE-581試験）（ClinicalTrials.gov, NCT02811861）の結果に基づいています。主要有効性評価項目はRECIST v1.1（固形がんに対する腫瘍径の変化を効果判定に用いる評価基準）に基づく、盲検下独立中央画像判定によるPFSであり、重要な副次有効性評価項目は、全生存期間と奏効率でした。
患者さんは、「レンビマ」（20 mg、1日1回経口投与）と「キイトルーダ」（200 mg、3週ごと静脈内投与を1サイクルとし最大で24カ月まで投与）の併用、「レンビマ」（18 mg、1日1回経口投与）とエベロリムス （5 mg、1日1回経口投与）の併用、または、対照薬であるスニチニブ単剤（50 mg、1日1回経口投与、4週間投与後、2週間休薬）のいずれかの投与群に1：1：1で割り付けられました。治験薬の投与は、許容できない毒性が出現するまで、またはRECIST v1.1に基づき治験医師により増悪と判断され、独立中央画像判定により確認されるまで継続されました。「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法は、画像判定による増悪後も、患者さんが臨床的に病勢安定と診断される場合、次回の画像判定による増悪まで投与継続が認められました。
「レンビマ」（一般名：レンバチニブメシル酸塩）について
「レンビマ」は、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）であるVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3や線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4に加え、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）のPDGFRα、KIT、RETなどの腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する受容体型チロシンキナーゼに対する選択的阻害活性を有する、経口投与可能なエーザイ創製のマルチキナーゼ阻害剤です。
非臨床研究モデルにおいて、「レンビマ」は、がん微小環境における免疫抑制因子として知られている腫瘍関連マクロファージの割合を減少させ、インターフェロンガンマ（IFN-γ）シグナル伝達刺激により活性化細胞傷害性T細胞の割合を増加させることで、抗PD-1モノクローナル抗体併用時は、「レンビマ」および抗PD-1モノクローナル抗体のそれぞれの単剤療法を上回る抗腫瘍活性を示しました。
現在、本剤は、単剤療法として、甲状腺がんに係る適応で日本、米国、欧州、中国、アジアなど75カ国以上で承認を取得しており（米国では、局所再発、転移性、または進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がんに係る適応）、また、切除不能肝細胞がんに係る適応で日本、米国、欧州、中国、アジアなど70カ国以上で承認を取得しています（米国では、一次治療薬としての切除不能な肝細胞がんに係る適応）。日本においては、単剤療法として胸腺がんに係る適応も取得しています。加えて、血管新生阻害剤治療後の腎細胞がんに対するエベロリムスとの併用療法に係る適応で米国、欧州、アジアなど60カ国以上で承認を取得しています（米国では、血管新生阻害剤1レジメン治療後の成人の進行性腎細胞がんに対するエベロリムスとの併用療法に係る適応）。欧州での腎細胞がんに係る適応については「Kisplyx®」の製品名で発売しています。米国と欧州では、成人の進行性腎細胞がん一次治療における「キイトルーダ」との併用療法に係る適応で、承認を取得しています。さらに、治療ラインに関わらず全身療法後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high： MSI-H）を有さない、またはミスマッチ修復機構欠損（mismatch repair deficient： dMMR）を有さない進行性子宮内膜がんに対する「キイトルーダ」との併用療法に係る適応で米国において承認を取得しています。また、同様の適応でカナダ、オーストラリアなど10カ国以上で承認を取得しています（条件付き承認を含む）。条件付き承認を取得している国では、別途検証試験における臨床的有用性の検証と説明が求められます。欧州では、治療ラインに関わらず、プラチナ製剤を含む前治療中またはその後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な成人の進行性または再発性子宮内膜がんにおける「キイトルーダ」との併用療法に係る適応で、承認を取得しています。日本では、「キイトルーダ」との併用療法について、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体がんの適応、および根治切除不能または転移性の腎細胞がんの適応で承認を取得しています。
「キイトルーダ」（一般名：ぺムブロリズマブ）について
「キイトルーダ」は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。「キイトルーダ」はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害して、がん細胞を攻撃するTリンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,700を超える「キイトルーダ」の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。「キイトルーダ」の臨床プログラムでは、さまざまながんにおける「キイトルーダ」の役割や、「キイトルーダ」による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。
エーザイとMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A. による戦略的提携について
2018年3月に、エーザイとMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A. （米国とカナダ以外ではMSD）は、「レンビマ」のグローバルな共同開発および共同販促を行う戦略的提携に合意しました。本合意に基づき、両社は、「レンビマ」について、単剤療法およびMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の抗PD-1抗体「キイトルーダ」の併用療法における共同開発、共同製造、共同販促を行います。
既に実施している併用試験に加え、両社は新たにLEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床プログラムを開始しました。これにより、「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法は10種類以上のがんにおいて20を超える臨床試験が進行中です。
エーザイのがん領域の取り組みについて
エーザイは、がん領域において、真の患者様ニーズが満たされておらず、かつ当社がフロントランナーとなり得る機会（立地）として、「ハラヴェン®」（一般名：エリブリンメシル酸塩）や「レンビマ」での経験知を活かした「がん微小環境」とRNAスプライシングプラットフォーム等を用いた「ドライバー遺伝子変異とスプライシング異常」を標的とした抗がん剤の開発にフォーカスしています。これらの立地から新たな標的や作用機序を有する革新的新薬を創出し、がんの治癒の実現に向けて貢献することをめざしています。
エーザイについて
エーザイは、患者様とそのご家族の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念としています。当社はグローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、hhcの実現に向けて戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患領域において、世界中の約1万人の社員が革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。
当社はhhcの理念のもと、サイエンス、臨床科学、患者様の視点から、顧みられない熱帯病、持続可能な開発目標（SDGs）を含む世界のアンメット・メディカル・ニーズに対して、革新的なソリューションの提供をめざします。
エーザイ株式会社の詳細情報は、www.eisai.co.jpをご覧ください。Twitterアカウント@Eisai_SDGsでも情報公開しています。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.のがん領域における取り組み
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.では、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。当社のオンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じてポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、当社ウェブサイトをご覧ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は130年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。当社はまた、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続けており、世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。詳細については、当社ウェブサイトやTwitter、Facebook、Instagram、YouTube、LinkedInをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。
リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、昨今の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の影響、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが､これらに限定されるものではありません。
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1 Sugiyama S et al. Real-world use of temsirolimus in Japanese patients with unresectable or metastatic renal cell carcinoma: recent consideration based on the results of a post-marketing, all-case surveillance study. Japanese Journal of Clinical Oncology, Volume 50, Issue 8, August 2020, Pages 940–947.
2 Parada SA et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. World J Oncol. 2020 Jun; 11(3): 79–87.
3 James JH et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 9; 3: 17009.
4 International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Japan Fact Sheet.” Cancer Today, 2020.
5 Gray RE et al. Renal Cell Carcinoma: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2019 Feb 1;99(3):179-184.
6 American Cancer Society, “Cancer Facts & Figures 2022.”
7 Motzer R. et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma.
The New England Journal of Medicine.
MSDについて
MSD（Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が米国とカナダ以外の国と地域で事業を行う際に使用している名称）は、130年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。MSDはまた、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続けています。MSDは世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト（www.msd.co.jp）やFacebook、Twitter、YouTubeをご参照ください。